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        2020-07-07 15:46

        《藥品注冊管理辦法》政策解讀

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        一、《辦法》修訂的背景是什么?

          藥品與人民群眾健康息息相關,黨中央、國務院高度重視。2015年以來,先后印發《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號,以下簡稱44號文件)、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字〔2017〕42號,以下簡稱42號文件)等重要文件,部署推進藥品上市許可持有人制度試點、藥物臨床試驗默示許可、關聯審評審批、優先審評審批等一系列改革舉措。2019年6月和8月,全國人大常委會先后審議通過《疫苗管理法》和新修訂的《藥品管理法》,于12月1日起施行。兩部法律全面實施藥品上市許可持有人制度,建立藥物臨床試驗默示許可、附條件批準、優先審評審批、上市后變更分類管理等一系列管理制度,并要求完善藥品審評審批工作制度,優化審評審批流程,提高審評審批效率?,F行《辦法》頒布于2007年,在保證藥品的安全、有效和質量可控以及規范藥品注冊行為等方面發揮了重要作用,但已不適應新制修訂法律、藥品審評審批制度改革的要求以及科學進步和醫藥行業快速發展的需要,有必要進行全面修訂。

          二、《辦法》修訂的思路是什么?

          這次修訂《辦法》,堅持貫徹新制修訂法律要求,吸納藥品審評審批制度改革成果圍繞明確藥品注冊管理工作的基本要求,對藥品注冊的基本制度、基本原則、基本程序和各方主要責任義務等作出規定,突出《辦法》的管理屬性??紤]到藥品注冊管理中的具體技術要求將結合技術發展不斷調整完善,在規章中不宜作具體規定,后續將以配套文件、技術指導原則等形式發布,更好地體現藥品研發的科學規律。

          三、如何加強全生命周期管理?

          這次修訂《辦法》,在藥品監管理念方面創新,引入藥品全生命周期管理理念,系統進行設計,加強從藥品研制上市、上市后管理到藥品注冊證書注銷等各環節全過程、全鏈條的監管制度:一是增加GLP機構、GCP機構監督檢查相關內容,強化省級藥品監督管理部門的日常監管事權,充分發揮省級藥品監督管理部門監管作用,保障GLP、GCP持續合規和工作質量。二是明確附條件批準藥品上市后必須完成相應工作的時限要求,對未按時限要求完成的,明確相應處理措施,直至撤銷藥品注冊證書。三是增設藥品上市后變更和再注冊一章,充分體現新修訂《藥品管理法》的要求,強化藥品上市后研究和變更管理相關要求,要求持有人主動開展藥品上市后研究,對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證,加強對已上市藥品的持續管理,明確藥品上市后變更分類及申報、備案和報告途徑,體現藥品全生命周期管理。四是采用信息化手段強化藥品注冊管理,建立藥品品種檔案,為實現藥品全生命周期的日常監管和各監管環節信息無縫銜接奠定基礎。增加對GLP機構、GCP機構的監管以及藥品安全信用檔案的相關要求。增加信息公開內容,公開審評結論和依據,接受社會監督,促進社會共治;將藥品說明書列為信息公開內容并適時更新,為公眾查詢使用提供方便。五是根據規章權限,對法律規定應予處罰情形予以適當細化,強化對監管人員的責任追究,嚴厲打擊研制環節數據造假等違法違規行為,營造鼓勵創新的良好環境。六是藥品上市許可申請人(持有人)的質量管理、風險防控和責任賠償等能力的建立和完善,貫穿于藥品全生命周期各環節,藥品注冊環節綜合體現在其對藥品的非臨床研究、臨床試驗、藥品試制和生產、上市前檢查核查、上市后研究、不良反應報告與處理以及藥品生產和上市許可等符合相應的管理規范、標準和要求;申請人(持有人)應當持續加強對藥品全生命周期的管理,并依法承擔主體責任。

          四、如何貫徹“放管服”改革要求?

          這次修訂《辦法》,按照國務院簡政放權和“放管服”要求,創新藥品注冊管理方式:一是建立關聯審評審批制度,根據新修訂《藥品管理法》規定,化學原料藥按照藥品管理,實行審批準入制度?;瘜W原料藥生產企業應當按照《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號)的要求在“原輔包登記平臺”進行登記,并按照有關登記要求提交技術資料,明確生產場地地址等信息。藥品制劑申請人自行生產化學原料藥的,由藥品制劑申請人在“原輔包登記平臺”登記,在提出藥品制劑注冊申請時與其進行關聯;選擇其他化學原料藥生產企業的,由化學原料藥生產企業在“原輔包登記平臺”登記,藥品制劑申請人在提出藥品制劑注冊申請時與其進行關聯。取消輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨審評審批事項,在審批制劑時一并審評,減少審批事項,提高審評審批效率的同時,更加突出藥品制劑持有人對輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理責任和主體地位。二是藥物臨床試驗審批實施默示許可制度,生物等效性試驗由原來的許可制度改為備案制度。三是對藥品變更實行分類管理,中等程度變更由省級藥品監督管理部門實施備案管理,微小程度變更實施企業年度報告管理,同時也進一步明確了場地變更和工藝變更的管理職責。四是依據產品創新程度和風險特點,實行基于風險的審評、核查和檢驗模式,明確必須進行藥品注冊現場核查的情形,允許同步進行藥品注冊現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查,提高審評審批工作效率。五是科學設置藥品注冊檢驗流程,將藥品注冊檢驗調整為可于受理前啟動,申請人可以選擇在申請人或者生產企業所在地藥品檢驗機構進行檢驗。六是強化事中事后監管,強調研制行為持續合規,嚴格上市后研究管理要求,加強信息公開和社會監督,強化藥品全生命周期管理。

          五、如何持續推進藥品審評審批制度改革?

          這次修訂《辦法》,既體現、固化藥品領域改革的成果,又將引領、推動改革持續、全面深化:一是固化藥品審評審批制度改革成果。堅決落實黨中央、國務院改革部署和新制修訂法律精神,鞏固42號文件、44號文件部署的改革成果。實踐證明行之有效的改革措施,及時在部門規章中體現,能夠為審評審批制度改革提供強有力的保障。二是持續推進審評審批制度改革。按照《辦法》修訂的總體思路,《辦法》正文做原則性表述,為將來的繼續深化改革留有空間。根據新修訂《辦法》,國家局將持續推進審評審批制度改革,優化審評審批流程,提高審評審批效率,建立以審評為主導,檢驗、核查、監測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系。

          六、引入了哪些新的理念和制度?

          這次修訂《辦法》,與2007版《辦法》相比,引入了許多新的理念和制度設計:一是固化了近些年藥品審評審批制度改革推出的新的改革舉措,將藥品監管中一些比較核心的新制度在新修訂《辦法》中體現。比如藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗默示許可、優先審評審批、原輔包和制劑關聯審評審批、溝通交流、專家咨詢等新制度。二是進一步優化審評審批程序。比如藥品注冊檢驗可以在受理前啟動、藥品注冊現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查同步實施等新理念。

          七、有哪些鼓勵藥物研制和創新的新舉措?

          創新是推動藥品高質量發展的力量源泉。這次修訂《辦法》,充實了鼓勵藥物研制和創新的內容,以提高藥品可及性:一是結合我國醫藥產業發展和臨床治療需求實際,參考國際經驗,增設藥品加快上市注冊程序一章,設立突破性治療藥物、附條件批準、優先審評審批、特別審批四個加快通道,并明確每個通道的納入范圍、程序、支持政策等要求。二是將《藥品管理法》《疫苗管理法》及國務院文件中列明的臨床急需的短缺藥、兒童用藥、罕見病用藥、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創新疫苗等均明確納入加快上市注冊范圍。

          八、如何體現藥物研制和注冊規律?

          這次修訂《辦法》,更加注重藥物研制和注冊管理的科學規律:一是將溝通交流制度納入藥品注冊管理的基本制度。良好的溝通交流是提高審評審批質量和效率的基礎。一方面,申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段,可以就重大問題與藥品審評中心等專業技術機構進行溝通交流;另一方面,藥品注冊過程中,藥品審評中心等專業技術機構可以根據工作需要組織與申請人進行溝通交流。二是建立了符合藥物臨床試驗特點的管理制度。比如對藥物臨床試驗實施默示許可,生物等效性試驗實施備案;從對受試者安全的保護角度,明確了藥物臨床試驗期間變更的管理和申報路徑等。三是建立了更加符合藥物研制和監管實踐的上市許可和上市后變更管理制度。藥品上市許可有完整路徑、直接申報上市路徑和非處方藥路徑,優化了申報和審批程序。藥品上市后變更按照審批、備案和報告事項進行分類管理。

          九、如何鼓勵中藥傳承和創新?

          支持中藥傳承和創新,一直是藥品監管工作的重要內容。為突出中藥優勢,充分考慮中藥特點,這次修訂《辦法》明確國家鼓勵運用現代科學技術和傳統研究方法研制中藥,建立和完善中藥特點的注冊分類和技術評價體系,促進中藥傳承創新,同時注重對中藥資源的保護,促進資源可持續利用。后續,將制定中藥注冊管理的專門規定,更好地促進中藥產業高質量發展。

          十、藥物臨床試驗管理進行了哪些優化和強化?

          這次修訂《辦法》,對藥物臨床試驗的許可備案以及藥物臨床試驗過程的管理進行細化和優化:一是藥物臨床試驗申請自受理之日起六十日內決定是否同意開展,并通過藥品審評中心網站通知申請人審批結果;逾期未通知的,視為同意,申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。申請人擬開展生物等效性試驗的,在完成生物等效性試驗備案后,按照備案的方案開展相關研究工作。二是強化了藥物臨床試驗的過程管理。在藥物臨床試驗期間,申辦者應當定期提交研發期間安全性更新報告、報告藥物臨床試驗期間出現的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息。根據安全性風險嚴重程度,可以要求申辦者采取調整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風險控制的措施,必要時可以要求申辦者暫?;蛘呓K止藥物臨床試驗。三是新增了藥物臨床試驗變更的路徑。藥物臨床試驗期間發生的變更,根據對受試者安全的影響進行相應的申報或者報告。四是明確了藥物臨床試驗實施的標準。明確了藥物臨床試驗申請自獲準之日起,三年內未有受試者簽署知情同意書的,該藥物臨床試驗許可自行失效。提出了藥物臨床試驗登記的要求。五是在法律責任中增加了未按規定開展藥物臨床試驗情況的相應罰則。

          十一、藥品上市許可路徑進行了哪些優化?

          《辦法》明確了三種申請藥品上市許可的路徑:一是完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究,確定質量標準,完成商業規模生產工藝驗證后完整的申報路徑。二是經申請人評估無需或不能開展藥物臨床試驗,符合豁免藥物臨床試驗條件的,申請人可以直接提出藥品上市許可申請的路徑。三是非處方藥可以直接提出上市許可申請的路徑。

          十二、藥品注冊核查程序進行了哪些優化?

          這次修訂《辦法》,對藥品注冊現場核查進行了優化:一是優化了藥品注冊現場核查模式。不再實施“逢審必查”的核查模式,對于藥品注冊研制現場核查,根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等,基于風險決定是否開展;對于藥品注冊生產現場核查,根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素,基于風險決定是否開展。二是做好藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查的銜接,需要上市前藥品生產質量管理規范檢查的,由藥品核查中心協調相關省級藥品監督管理部門與藥品注冊生產現場核查同步實施,加快了藥品上市進程,與藥品上市后監管進行有機銜接。三是明確了藥品注冊核查的定位,藥品注冊核查不是全體系的藥品生產質量管理規范檢查,其主要目的是核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件,檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等。

          十三、藥品注冊檢驗程序進行了哪些優化?

          這次修訂《辦法》,對藥品注冊檢驗程序進行了優化:申請人可以在完成支持藥品上市的藥學相關研究,確定質量標準,并完成商業規模生產工藝驗證后,可以在藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗,在藥品注冊申請受理前未提出藥品注冊檢驗的,由藥品審評中心在受理后四十日內啟動。藥品檢驗機構原則上應當在審評時限屆滿四十日前,將標準復核意見和檢驗報告反饋至藥品審評中心。在要求不減少、標準不降低的前提下,根據產品研發的實際進展,科學合理地設置、優化注冊流程,縮短上市注冊審評審批總時限。

          十四、藥品變更管理做了哪些優化?

          這次修訂《辦法》,根據藥物研制規律,對現有的藥品上市后變更程序和要求進行優化,并且新明確藥物臨床試驗期間變更和藥品上市許可審評期間變更的路徑:一是明確藥物臨床試驗期間變更的程序和要求。對于臨床試驗期間變更的管理,尊重藥物研制規律,增加了對藥物臨床試驗期間變更要求和程序,根據對受試者安全的影響程度采取申報變更或報告的方式進行管理。二是明確了上市審評期間的變更管理原則。上市許可審評期間,發生可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的重大變更的,申請人應當撤回原注冊申請,補充研究后重新申報;不涉及技術內容的變更,應當及時告知藥品審評中心并提交相關證明性材料。三是對于上市后變更的管理,在原《辦法》規定需要報補充申請和備案的基礎上,增加了年度報告的途徑。四是生產場地變更需要按照《藥品生產監督管理辦法》第十六條的規定執行。

          十五、補充資料程序進行了哪些優化?

          這次修訂《辦法》,對補充資料的程序和要求進行了細化和優化:一是需要申請人在原申報資料基礎上補充新的技術資料,即有新的研究數據需要再次進行審評的,藥品審評中心發出補充資料要求時列明全部問題,原則上只能提出一次補充資料要求,申請人應當按要求一次性提交全部補充資料,此種補充資料的時限是八十日。二是新增了對申報資料解釋說明的途徑,需要申請人僅對原申報資料進行解釋說明,不需要補充新的研究數據。此種補充資料的時限是五日,審評計時不停擺。三是藥物臨床試驗申請、藥物臨床試驗期間的補充申請實施默示許可,由于時限僅有六十日,因此在審評期間,不得補充新的技術資料,僅允許對原申報資料進行解釋說明。四是存在實質性缺陷無法補正的,不再要求申請人補充資料,基于已有申報資料做出不予批準的決定。五是申請人未能在上述規定時限內補充資料的,該藥品注冊申請不予批準。

          十六、如何實現藥品注冊時限可預期?

          這次修訂《辦法》,對業界普遍關心的藥品注冊時限進行了優化:一是明確藥品注冊管理各環節各部門的職責,做好藥品注冊受理、審評、核查和檢驗等各環節的銜接,提高藥品注冊效率和注冊時限的預期性。二是明晰各項具體工作的負責部門,將各項具體工作明確到具體負責的有關單位。三是將原來的審評、核查和檢驗由“串聯”改成“并聯”,在審評時限的二百日內,明確審評過程中提出核查檢驗啟動時間點為受理后四十日內,完成時間點為審評時限結束前四十日,保證總時限可控。

          十七、如何做到藥品注冊工作公開透明?

          提高審評審批透明度是近年來藥品審評審批制度改革的重要任務。這次修訂《辦法》在總則明確了藥品注冊管理遵循公開、公平、公正的原則,并在《辦法》正文加強藥品審評審批過程公開透明、加強社會監督、保護持有人合法權益和保障審評審批公平公正作出清晰的規定:一是國家局依法向社會公布藥品注冊審批事項清單及法律依據、審批要求和辦理時限,向申請人公開藥品注冊進度,公示藥物臨床試驗結果信息,向社會公開批準上市藥品的審評結論和依據以及監督檢查發現的違法違規行為,接受社會監督,實現社會共治。二是批準上市藥品的說明書應當向社會公開并及時更新。其中,疫苗還應當公開標簽內容并及時更新。三是建立收載新批準上市以及通過仿制藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集,載明藥品名稱、活性成分、劑型、規格、是否為參比制劑、持有人等相關信息,及時更新并向社會公開。

          十八、對藥品注冊申請的審評審批結論有爭議時有哪些救濟途徑?

          這次修訂《辦法》,根據前期改革經驗,對藥品注冊申請審評審批結論有爭議的救濟途徑進行了優化:一是為簡化程序,提高實效,新修訂《辦法》不再單設審批結束后的復審程序,而是將復審工作的實質內容前置到審評結束前,對審評結論有異議的,申請人可以在審評階段提出,將異議問題盡早在前端解決。二是審批結束后,申請人仍有異議的,可以采取行政復議和行政訴訟等手段維護權益。

          十九、《辦法》有哪些相關文件和工作?

          《辦法》發布后有多項需要配套開展的工作和發布的文件,同時還要根據工作需要補充增加,與之配套的規范性文件和技術指導原則等正在加快制修訂。目前正在重點推進中藥、化學藥和生物制品的注冊分類及申報資料要求、變更分類及申報資料要求、再注冊申報資料要求、持有人變更上市許可等配套文件,將按照成熟一個發布一個的原則,陸續發布實施。后續,將進一步豐富技術指導原則體系,提升技術指導原則體系的全面性和系統性,既為審評審批、核查檢驗提供技術參考,又為支持行業發展、鼓勵創新提供引導。

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